Het oeuvre van Tom Wesselman bestaat eigenlijk uit één grote serie: 'Great American Nude' (Groot Amerikaans Naakt). In deze serie drijft hij de spot met de wijze waarop porno en reclame het naakt uit de kunstgeschiedenis in beslag heeft genomen en geschikt gemaakt heeft voor de genotsindustrie. Zijn figuren liggen, net als in pornofoto's, in clichématige interieurs. Soms worden de vrouwen in stillevens geplaatst met afbeeldingen van voorwerpen die bepaalde associaties oproepen: sigaretten of flessen en vazen als fallische symbolen, gecombineerd met fruit als vruchtbaarheidssymbool.

Deze voorwerpen zijn tevens afgeleid van de reclame-wereld : een sinaasappel van Sunkist wat een bekende merknaam is en Kleenex tissues. Hij refereert aan de Amerikaanse consument door in zijn beelden gebruik te maken van deze reclame-cliché's. Zijn personen hebben vlak geschilderde, anonieme gezichten. Zo kan de vrouw niet gezien worden als een portret. De tepels, lippen en venusheuvels worden wel overdreven en gedetailleerd weergegeven. Dit verwijst naar sexualiteit.
Hij neemt ook echte voorwerpen op in zijn levensgrote badkamer- en slaapkamerassemblages. Door vermenging van erotische symbolen met de cultuur van de consumptiemaatschappij behoort zijn werk tot de Amerikaanse pop art.